La mitochondrie, qui joue au sein des cellules un rôle fondamental en matière d’énergie, fléchit pendant le vieillissement dans les cellules immunitaires au point de réduire les bénéfices de l’immunothérapie. Une étude met en évidence ces mécanismes.
À l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer (LICR @ Unil), le biologiste Nicola Vannini et sa postdoctorante Helen Carrasco Hope ont révélé l’interdépendance entre le fonctionnement mitochondrial, sa dégradation au fil du temps et une moindre efficacité de nos cellules immunitaires (T cells).
Ce mécanisme associé au vieillissement explique pourquoi les bénéfices de certains types d’immunothérapie, même la plus récente comme la CAR-T cell thérapie, déclinent rapidement chez les personnes adultes. En effet, l’efficacité de cette thérapie dépend de la persistance dans l’organisme des cellules CAR-T, cellules T du patient modifiées en laboratoire et donc capables de reconnaître et de cibler les cellules cancéreuses.
Or les scientifiques ont découvert que de « vieilles » CAR-T cells perdent leur capacité à résister une fois réinjectées dans l’organisme du patient.
Un métabolisme altéré avec l’âge
Cette étude réalisée à l’Unil, en collaboration avec le professeur Denis Migliorini (HUG), vient d’être publiée dans la revue Nature Cancer. « La CAR-T cell thérapie fournit de bons résultats sur les leucémies pédiatriques, en revanche elle s’avère peu efficace chez les patients plus âgés », décrit Nicola Vannini. Pour la première fois, explique le biologiste, une équipe s’est donc intéressée à l’impact de l’âge sur l’efficacité de l’immunothérapie.
Cette étude a permis de découvrir qu’une protéine appelée CD38 est responsable de la dégradation dans le temps de la coenzyme NAD, essentielle au bon fonctionnement du métabolisme cellulaire.
Bloquer la dégradation
Une solution s’offre alors : inhiber chimiquement la protéine CD38, exprimée par les T cells vieillissantes, afin de bloquer la dégradation de la coenzyme. Un supplément en vitamine B3 peut s’avérer utile pour contrer la diminution de NAD. Mais la prise d’un précurseur de NAD ne suffit pas à améliorer chez les personnes d’un certain âge la fonctionnalité des cellules immunitaires, car il reste nécessaire de bloquer CD38, qui dégrade également certains précurseurs de NAD.
Restaurer les niveaux de NAD
« Nous avons pu régénérer ces cellules en restaurant leurs niveaux de NAD, ce qui a permis de réactiver leur capacité à combattre le cancer dans des modèles précliniques », précise Helen Carrasco Hope. L’expérience pourra être menée sur des patients dans le futur. Les résultats actuels proviennent d’études sur des modèles de souris (un modèle jeune et un autre nettement plus âgé) et de cellules de patients jeunes et âgés.
La comparaison a révélé l’augmentation de CD38 avec l’âge et la possibilité de bloquer cette protéine pour favoriser l’efficacité de l’immunothérapie. Cette découverte peut donc améliorer la lutte contre différents cancers susceptibles d’être traités par une thérapie de type CAR-T cell et affectant logiquement et avant tout les personnes vieillissantes.
Pour consulter directement le communiqué de presse en anglais.
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