spectrumnews.org Traduction de "The cloudy connection between fragile X and cancer" par Giorgia Guglielmi - 28 septembre 2022
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Il y a environ 20 ans, Claudia Bagni et son équipe ont fait une curieuse découverte : FMR1, le gène à l'origine de la plupart des cas de syndrome de l'X fragile, était fortement exprimé dans les tissus cancéreux humains.
Au début, Claudia Bagni a considéré cette découverte comme un hasard. FMR1 n'avait aucun rôle connu dans les processus liés au cancer, comme la prolifération cellulaire. Mais au fil du temps, elle a commencé à voir des preuves de l'existence d'un lien. Selon ses propres découvertes et celles d'autres scientifiques, ainsi qu'une poignée de petites études épidémiologiques et de rapports de cas, il semblait que les personnes ayant un X fragile, la forme la plus courante de handicap intellectuel héréditaire, pouvaient être protégées du cancer.
"Ces premiers rapports cliniques ont marqué pour notre groupe le début d'un nouveau domaine [de recherche] totalement inexploré, reliant les neurosciences et la biologie du cancer", déclare Bagni, aujourd'hui directrice des neurosciences fondamentales à l'université de Lausanne, en Suisse.
Au cours de la dernière décennie, Bagni et d'autres chercheurs ont montré que plusieurs types de cancer - dont le cancer du côlon, le cancer du foie, le cancer du pancréas et le mélanome - impliquent des niveaux accrus de FMRP, la protéine codée par FMR1. Dans un modèle murin de cancer du sein, la présence de niveaux élevés de FMRP dans les tumeurs est liée à la propagation du cancer à d'autres parties du corps, y compris les poumons, selon un rapport de 2013. Et la liste ne cesse de s'allonger.
La dernière étude de Bagni, publiée le mois dernier dans Cell Death & Disease, a identifié des niveaux élevés de FMRP dans les tumeurs de personnes atteintes de glioblastome, un cancer agressif du cerveau ou de la moelle épinière. Les niveaux de FMRP des patients correspondaient non seulement à la croissance de la tumeur mais aussi à leur survie globale. De plus, la surexpression de la FMRP dans les cellules de type souche de glioblastome, que l'on pense être impliquées dans l'initiation de la tumeur, a également stimulé la prolifération cellulaire dans un plat de laboratoire.
Les nouveaux résultats renforcent le lien entre la FMRP et le cancer, ainsi que l'idée que les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile peuvent présenter un risque exceptionnellement faible de cancer, déclare Randi Hagerman, directeur médical du MIND Institute de l'université de Californie à Davis, qui n'a pas participé aux travaux. Les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, qui sont aussi souvent autistes, présentent des mutations qui réduisent FMR1 au silence et empêchent les cellules de l'organisme de produire FMRP.
"Les nouveaux travaux suggèrent également un nouveau traitement pour le glioblastome, qui est un type de cancer terrible", explique le Dr Hagerman.
Mais la recherche sur la manière exacte dont les niveaux de FMRP pourraient influencer le risque de cancer d'une personne n'en est qu'à ses débuts - et la manière d'étudier le lien avec le X fragile n'est pas simple, déclare Nien-Pei Tsai, professeur associé de biologie moléculaire et cellulaire à l'Université de l'Illinois Urbana-Champaign.
"Il faut beaucoup plus de travail pour affirmer que les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile ont un risque plus faible de développer un cancer", déclare Tsai, en notant que le FMRP est perdu au cours du développement et que son absence à long terme pourrait entraîner des effets compensatoires plus tard.
"Lorsque les effets compensatoires sont en place, la corrélation entre les niveaux de FMRP et la progression du cancer peut ne plus être la même", ajoute-t-il. "Il n'y a pas de moyen facile de tester comment [le syndrome de l'X fragile] peut réduire le risque de cancer".
Les études épidémiologiques pourraient sembler être le moyen le plus direct d'établir le lien entre cancer et X fragile. Les registres nationaux, comme ceux de la Suède, du Danemark et de la Finlande, suivent l'état de santé ainsi que les tumeurs malignes nouvellement diagnostiquées, explique Sven Sandin, biostatisticien au Karolinska Institutet de Stockholm, en Suède. Avec ces informations, dit-il, "il n'est pas très difficile de faire une analyse directe".
Mais, note-t-il, les risques de confusion sont nombreux : "Si le nombre de diagnostics d'X fragile augmente en raison d'une sensibilisation et d'un dépistage accrus, et si, dans le même temps, nous diagnostiquons un plus grand nombre de cancers chez les enfants, cela créerait en soi une association fallacieuse", explique-t-il.
Il est également difficile de relier définitivement les points par la FMR1. La protéine FMRP se lie à des centaines de molécules d'ARN dans le cerveau et d'autres tissus, affectant de nombreuses voies de signalisation - dont certaines contribuent à réguler le développement du cerveau et sont également impliquées dans le développement du cancer.
Le lien avec le cancer n'est pas propre à la protéine FMR1. Plus de 40 gènes associés à l'autisme, dont PTEN, TSC1 et TSC2, ont des liens avec le cancer. Des études suggèrent que certaines personnes autistes ont moins de risques de développer un cancer, bien que celles qui présentent un handicap intellectuel ou des anomalies congénitales concomitantes courent un risque plus élevé de cancer au début de leur vie que les personnes non autistes, selon un rapport publié en avril.
"Si les gènes du cancer n'étaient pas impliqués dans l'autisme, ce serait un miracle : ils sont partout... ils interviennent dans pratiquement tous les aspects de la transduction du signal qui se produit dans l'organisme", déclare Michael Wigler, professeur de recherche sur le cancer au Cold Spring Harbor Laboratory à New York. "Il n'y a pas d'histoire simple ici".
"Si les gènes du cancer n'étaient pas impliqués dans l'autisme, ce serait un miracle : ils sont partout." Michael Wigler
Pourtant, le lien avec l'X fragile semble particulièrement solide, d'après les observations recueillies au cours des 20 dernières années. Sur 223 Danois atteints du syndrome de l'X fragile, seuls trois avaient un cancer, selon une étude de 2001. Cette proportion est inférieure d'environ 70 % à celle attendue dans la population générale. Une autre étude, menée en Finlande, a révélé que 11 des 302 personnes atteintes du syndrome de l'X fragile avaient un cancer, soit environ 20 % de moins que ce qui est attendu dans la population générale.
Un troisième rapport décrit le cas d'un garçon atteint de l'X fragile qui a développé une forme inopérable de glioblastome, mais qui a survécu pendant au moins huit ans après le diagnostic de cancer, la tumeur se développant à un rythme plus faible que prévu. Les enfants atteints de glioblastome survivent généralement entre un et six ans après le diagnostic, et moins de 20 % d'entre eux survivent cinq ans après le diagnostic.
Plusieurs mécanismes pourraient être en jeu : selon une étude réalisée en 2010, deux gènes surexprimés chez les personnes atteintes de l'X fragile sont liés à des suppresseurs de tumeurs. Et parmi les gènes dont les niveaux étaient réduits chez plus de la moitié des personnes atteintes du syndrome dans cette étude, l'un d'entre eux code pour un composant de la voie Wnt/beta-caténine. Cette voie régule la croissance cellulaire et a été impliquée dans le cancer et les troubles du développement neurologique comme l'autisme. Les derniers travaux de Mme Bagni sur le glioblastome laissent également entrevoir une implication de Wnt : elle et ses collègues ont découvert que la réduction des niveaux de FMRP atténue la signalisation Wnt.
"Si l'on essaie d'identifier des voies convergentes, la signalisation Wnt pourrait être l'une d'entre elles", déclare Peng Jin, professeur de génétique humaine à l'université Emory d'Atlanta, en Géorgie.
Mais la FMRP cible également la vimentine, une protéine qui est associée à un potentiel métastatique accru, explique Hagerman. "La vimentine permet au cancer d'envahir les tissus, et si la FMRP est élevée, cela suggère qu'il pourrait aussi y avoir des métastases."
Et une autre cible de la FMRP est MDM2, une protéine qui entrave la maturation des neurones et qui est exprimée à des niveaux accrus chez les personnes atteintes du syndrome du X fragile. Un composé testé dans des essais cliniques sur le cancer, le nutlin-3, inhibe MDM2 et augmente le nombre de neurones matures dans un modèle de souris X fragile. Il peut également inverser les difficultés cognitives et comportementales du modèle, selon une étude publiée en mai.
"Nous cherchions des voies moléculaires qui pourraient être modulées pour corriger ce qui est déréglé chez les souris", explique la chercheuse principale, Xinyu Zhao, professeure de neurosciences à l'université de Wisconsin-Madison. "Il s'avère que certaines d'entre elles sont effectivement des cibles de médicaments anticancéreux".
Il pourrait s'avérer difficile d'identifier l'un ou l'autre de ces contributeurs potentiels. La FMRP semble avoir certaines fonctions dans certains types de cellules et pas dans d'autres, explique Ethan Greenblatt, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire à l'université de Colombie-Britannique au Canada. Il se peut également qu'elle ait des fonctions spécifiques à un type de cellule dans le cancer, n'affectant que certains cancers.
Et le fait que les enfants atteints de certains troubles du développement neurologique présentent un risque plus ou moins élevé de tumeurs malignes peut dépendre de la nature des molécules impliquées, explique Jin.
"La FMRP agit comme un frein pour supprimer la traduction des protéines, alors que d'autres molécules pourraient être impliquées dans l'activation des gènes", explique-t-il. "Différentes molécules peuvent jouer des rôles distincts dans la régulation de la fonction neuronale ainsi que dans la prolifération cellulaire."
En fin de compte, selon Wigler, un lien pourrait exister entre la FMRP et seulement certaines tumeurs malignes, sans lien direct entre le cancer et le syndrome de l'X fragile ou d'autres troubles du développement neurologique.
Quoi qu'il en soit, l'examen de ce lien pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques pour plusieurs pathologies. "Quelque chose qui régule à la baisse la FMRP pourrait être utile dans le cas du glioblastome... et la régulation à la baisse de la FMRP pourrait être vraiment utile pour de nombreux autres cancers", déclare Hagerman. Et, ajoute Bagni, l'identification des voies moléculaires en aval de la FMRP qui sont dérégulées dans les cellules cancéreuses pourrait également conduire à des traitements plus ciblés pour le X fragile.
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/XLXD4405