{"id":8611,"date":"2018-01-25T08:14:18","date_gmt":"2018-01-25T06:14:18","guid":{"rendered":"http:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/?p=8611"},"modified":"2020-07-23T09:43:43","modified_gmt":"2020-07-23T07:43:43","slug":"parasitage-et-piratage-la-strategie-elaboree-par-les-virus-pour-nous-infecter","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/parasitage-et-piratage-la-strategie-elaboree-par-les-virus-pour-nous-infecter\/","title":{"rendered":"Parasitage et piratage : la strat\u00e9gie \u00e9labor\u00e9e par les virus pour nous infecter"},"content":{"rendered":"
\"\"
Virus de Lassa. Vue d\u2019artiste de ce pathog\u00e8ne, responsable de fi\u00e8vres h\u00e9morragiques en Afrique occidentale.
\u00a9Keystone\/Science Photo Library\/ Russell Kightley<\/figcaption><\/figure>\n

Au cours de leur \u00e9volution, les virus ont d\u00e9velopp\u00e9 des strat\u00e9gies astucieuses pour p\u00e9n\u00e9trer dans les cellules humaines, puis pour d\u00e9tourner leur machinerie afin de se multiplier. La lutte passe par l\u2019\u00e9laboration de m\u00e9dicaments qui ciblent les diff\u00e9rentes \u00e9tapes du cycle de leur vie.\u00a0<\/em><\/p>\n

Variole, rougeole, grippe espagnole et, plus r\u00e9cemment VIH, Ebola ou Zika. Les virus figurent aux premiers rangs des \u00abp\u00e9rils qui ont frapp\u00e9 l\u2019humanit\u00e9 au cours de son histoire\u00bb, souligne Stefan Kunz, professeur de virologie fondamentale \u00e0 l\u2019UNIL et responsable d\u2019un groupe de recherche \u00e0 l\u2019Institut de microbiologie de l\u2019UNIL et du CHUV<\/a>.\u00a0 Incapables de survivre seuls, ils infectent des cellules-h\u00f4tes \u2013 v\u00e9g\u00e9tales, animales ou humaines \u2013 au sein desquelles, en v\u00e9ritables parasites, ils se d\u00e9veloppent et se reproduisent.<\/p>\n

Sortis de nulle part<\/strong><\/p>\n

Seul l\u2019un de ces microbes pathog\u00e8nes, le responsable de la variole, a \u00e9t\u00e9 \u00e9radiqu\u00e9 de la surface de la plan\u00e8te (lire aussi:\u00a0Des virus et des Hommes, une longue cohabitation<\/a>)<\/em>. Les autres, pour la plupart, poursuivent leurs ravages, tout particuli\u00e8rement dans les pays peu d\u00e9velopp\u00e9s. Et comme si cela ne suffisait pas, on assiste p\u00e9riodiquement \u00e0 l\u2019\u00e9mergence de nouveaux venus, certains \u00absortis de nulle part, comme le virus Ebola\u00bb, dit Stefan Kunz, ou d\u2019autres, comme le Zika, qui \u00e9tait d\u00e9j\u00e0 connu de quelques experts, mais qui ne s\u2019\u00e9tait pas manifest\u00e9 jusque l\u00e0. \u00abSi, en 2012, un an avant l\u2019\u00e9pid\u00e9mie qui a \u00e9clat\u00e9 en Polyn\u00e9sie fran\u00e7aise, on m\u2019avait demand\u00e9 de nommer un virus \u00e9mergent qui commence par un Z et finit par un A, j\u2019aurais \u00e9t\u00e9 incapable de r\u00e9pondre\u00bb, constate le chercheur qui est pourtant un sp\u00e9cialise du domaine. Selon l\u2019OMS (Organisation mondiale de la sant\u00e9), cent cinquante-quatre nouvelles maladies virales ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvertes entre 1940 et 2004.<\/p>\n

Des infections souvent\u00a0transmises par des animaux<\/strong><\/p>\n

Parmi ces infections \u00e9mergentes connues, pr\u00e9cise le chercheur de l\u2019UNIL, \u00ab60% sont des zoonoses\u00bb, c\u2019est\u2013\u00e0-dire qu\u2019elles nous ont \u00e9t\u00e9 transmises par des animaux. \u00abA un moment donn\u00e9, ces microorganismes ont franchi la barri\u00e8re des esp\u00e8ces\u00bb, passant des animaux chez lesquels ils sont inoffensifs, aux \u00eatres humains chez lesquels ils provoquent des infections souvent mortelles.<\/p>\n

C\u2019est ainsi que dans un lointain pass\u00e9, \u00able virus de l\u2019h\u00e9patite C nous a \u00e9t\u00e9 transmis par les chevaux qui ont \u00e9t\u00e9 parmi les premiers animaux \u00e0 \u00eatre domestiqu\u00e9s\u00bb. La construction de villages, de routes et de chemins de fer dans des lieux encore vierges de pr\u00e9sence humaine a aussi mis les populations en contact direct avec des esp\u00e8ces qu\u2019elles n\u2019avaient jamais c\u00f4toy\u00e9es\u00a0 auparavant, ce qui a favoris\u00e9 la transmission virale. C\u2019est de cette mani\u00e8re qu\u2019\u00e0 la fin du XIXe<\/sup> si\u00e8cle, le virus du sida, le VIH, est pass\u00e9 du chimpanz\u00e9 \u00e0 l\u2019homme en Afrique. \u00abLes activit\u00e9s humaines ont donc jou\u00e9 un grand r\u00f4le dans cette dynamique\u00bb, constate le virologue.<\/p>\n

Elles ne sont toutefois pas les seules et les microbes ont leur part de responsabilit\u00e9 dans l\u2019affaire. Certains d\u2019entre eux circulent en permanence \u00e0 la surface de la Terre et ils \u00e9voluent: ils subissent des mutations ou des r\u00e9arrangements g\u00e9n\u00e9tiques qui augmentent leur virulence et les rendent tr\u00e8s pathog\u00e8nes. C\u2019est un ph\u00e9nom\u00e8ne de ce type qui a provoqu\u00e9 la pand\u00e9mie de grippe espagnole durant l\u2019hiver 1918-1919.<\/p>\n

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Stefan Kunz. Professeur de virologie fondamentale.
Nicole Chuard \u00a9 UNIL<\/figcaption><\/figure>\n

Virus de Lassa: des fi\u00e8vres h\u00e9morragiques foudroyantes\u00a0<\/strong><\/p>\n

La lutte contre ces dangereux agents pathog\u00e8nes est donc encore loin d\u2019\u00eatre termin\u00e9e. Pour \u00e9laborer des vaccins et des m\u00e9dicaments susceptibles de combattre ces microbes, il est n\u00e9cessaire de conna\u00eetre la mani\u00e8re dont ils infectent les cellules, afin de tenter de bloquer leur action au cours des diff\u00e9rentes phases de leur cycle de vie. C\u2019est un long travail de ce type qu\u2019ont entrepris les virologues de l\u2019UNIL qui se sont focalis\u00e9s sur le virus de Lassa. Ce microorganisme, qui provoque des fi\u00e8vres h\u00e9morragiques foudroyantes, constitue, selon Stefan Kunz, une \u00abv\u00e9ritable menace pour la sant\u00e9 publique\u00bb. Il infecte en effet chaque ann\u00e9e plus de cent mille personnes et provoque le d\u00e9c\u00e8s de milliers d\u2019entre elles en Afrique occidentale o\u00f9 il s\u00e9vit. \u00abLes pays les plus touch\u00e9s \u2013 la Guin\u00e9e, le Liberia, le Nigeria et la Sierra Leone \u2013 sont d\u2019ailleurs les m\u00eames que ceux qui avaient \u00e9t\u00e9 frapp\u00e9s par les \u00e9pid\u00e9mies de fi\u00e8vre Ebola\u00bb, pr\u00e9cise le chercheur.<\/p>\n

Ce microorganisme appartient \u00e0 la famille des arenavirus, qui tire son nom de arena<\/i>, sable en latin, car lorsqu\u2019il est observ\u00e9 au microscope \u00e9lectronique, il a un aspect granuleux. \u00abLa particule virale est d\u2019une grande simplicit\u00e9, puisqu\u2019elle ne renferme que quatre g\u00e8nes. C\u2019est incroyable et d\u00e9primant de penser qu\u2019elle peut tuer un \u00eatre humain dont la complexit\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique est mille fois plus \u00e9lev\u00e9e.\u00bb<\/p>\n

Comme la tristement c\u00e9l\u00e8bre peste noire du Moyen-Age, le virus de Lassa trouve son r\u00e9servoir naturel chez des rats (Mastomys<\/i>). Il suffit alors aux humains de respirer les poussi\u00e8res issues des excr\u00e9ments contamin\u00e9s des rongeurs pour \u00eatre infect\u00e9s \u00e0 leur tour. Avec des cons\u00e9quences souvent tragiques. Au d\u00e9part, \u00ables sympt\u00f4mes sont peu sp\u00e9cifiques et ils ressemblent \u00e0 ceux de n\u2019importe quelle infection virale\u00bb, pr\u00e9cise Stefan Kunz. Toutefois, dans 10 \u00e0 20% des cas, la maladie s\u2019aggrave et \u00abelle cause des \u0153d\u00e8mes et des h\u00e9morragies auxquelles elle doit son nom\u00bb. A un stade tardif, elle provoque des \u00e9tats de choc et d\u00e9faillances r\u00e9nales et h\u00e9patiques entra\u00eenant la mort.<\/p>\n

Le pronostic d\u00e9pend en fait de la quantit\u00e9 de virus pr\u00e9sente dans l\u2019organisme. \u00abLes personnes qui ont une charge virale \u00e9lev\u00e9e, de l\u2019ordre de 1 million de particules virales par millilitre de sang, ont un haut risque de d\u00e9c\u00e9der, alors que celles qui ont une charge virale plus faible ont une grande probabilit\u00e9 de survivre, constate le virologue. Cela nous donne une opportunit\u00e9 pour agir.\u00bb Il n\u2019existe en effet aucun vaccin contre la fi\u00e8vre de Lassa et le traitement, qui utilise \u00abun antiviral \u00e0 large spectre (la ribarivine) n\u2019est pas suffisamment efficace quand il est administr\u00e9 seul. Il est donc n\u00e9cessaire d\u2019\u00e9laborer des m\u00e9dicaments qui ciblent diff\u00e9rentes \u00e9tapes du cycle viral afin de donner au syst\u00e8me immunitaire la possibilit\u00e9 de contr\u00f4ler le pathog\u00e8ne.\u00bb<\/p>\n

P\u00e9n\u00e9trer dans la cellule<\/strong><\/p>\n

Pour infecter son h\u00f4te, le virus doit franchir une premi\u00e8re barri\u00e8re: il doit p\u00e9n\u00e9trer dans les cellules humaines. Celles-ci, \u00e0 l\u2019image d\u2019une place forte du Moyen Age, sont en effet entour\u00e9es d\u2019une muraille \u2013 leur membrane \u2013 qui les isole de leur environnement. Il lui faut donc d\u2019abord trouver une porte d\u2019entr\u00e9e et, telle une cl\u00e9 adapt\u00e9e \u00e0 une serrure, un r\u00e9cepteur sur lequel il se fixe. Tous les virus pathog\u00e8nes fonctionnent ainsi et, en g\u00e9n\u00e9ral, le r\u00e9cepteur en question est une prot\u00e9ine. Mais le virus de Lassa proc\u00e8de diff\u00e9remment, comme l\u2019a d\u00e9couvert l\u2019\u00e9quipe lausannoise en collaboration avec celle de Kevin P. Campbell de l\u2019Universit\u00e9 de l\u2019Iowa (Etats-Unis). Pour s\u2019ancrer dans les tissus avoisinants, ce qu\u2019on appelle la matrice extracellulaire (MEC), la cellule poss\u00e8de un r\u00e9cepteur, le dystroglycane. Celui-ci est rendu fonctionnel par des cha\u00eenes de sucres \u2013 qui lui sont ajout\u00e9es par une enzyme, nomm\u00e9e LARGE \u2013 sur lesquelles le virus s\u2019accroche.<\/p>\n

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\n(1) Le virus (en rouge) se fixe \u00e0 la membrane de la cellule-h\u00f4te (en bleu) au sein de laquelle il p\u00e9n\u00e8tre profond\u00e9ment (2). Une fois en place, il reproduit ses diff\u00e9rents composants (r\u00e9plication) gr\u00e2ce \u00e0 la machinerie de la cellule et les assemble, cr\u00e9ant une nouvelle particule virale (3). Celle-ci sort alors de la cellule \u2013 qui ne meurt pas \u2013 tout en emportant une partie de son enveloppe (bourgeonnement) et va infecter des cellules voisines (4).\u00a0Les tailles relatives du virus et de la cellule ne sont pas \u00e0 l\u2019\u00e9chelle.\u00a0Illustration Jehan Khodl.<\/em><\/p>\n

\u00abLe microorganisme parvient \u00e0 mimer cette MEC. Mais il fait beaucoup mieux qu\u2019elle\u00bb, explique Stefan Kunz. Il se fixe au r\u00e9cepteur dix fois plus solidement et \u00abil est ainsi capable de repousser la matrice extracellulaire et de la percer\u00bb. C\u2019est ce qui explique que les microbes qu\u2019une personne a inspir\u00e9s puissent p\u00e9n\u00e9trer si facilement dans ses poumons. Une sp\u00e9cialiste de biologie de l\u2019\u00e9volution de l\u2019Universit\u00e9 de Harvard a d\u2019ailleurs constat\u00e9 que les habitants d\u2019Afrique de l\u2019Ouest \u00e9taient porteurs d\u2019une variante de LARGE qui est unique et que l\u2019on ne retrouve pas ailleurs sur la plan\u00e8te. \u00abLe virus infecte ces humains depuis plus de 1000 ans et il a donc eu un impact sur l\u2019\u00e9volution de leur ADN, commente le chercheur de l\u2019UNIL. Notre hypoth\u00e8se est que cette variante de LARGE prot\u00e8ge les populations contre le virus de Lassa, de la m\u00eame mani\u00e8re que certains groupes sanguins pr\u00e9servent de la malaria.\u00bb<\/p>\n

Le virus se comporte comme un cheval de Troie<\/strong><\/p>\n

Une fois le virus fix\u00e9 \u00e0 la paroi cellulaire, \u00abil presse sur la sonnette\u00bb, explique Stefan Kunz dans un langage imag\u00e9. En d\u2019autres termes, il envoie \u00e0 la cellule des signaux\u00a0 \u2013 qui prennent la forme de prot\u00e9ines que les chercheurs lausannois ont identifi\u00e9es \u2013 qui facilitent et pr\u00e9parent le processus lui permettant de p\u00e9n\u00e9trer dans les profondeurs de la cellule-h\u00f4te. Une fois arriv\u00e9 dans la ville convoit\u00e9e, le microorganisme \u00abse retrouve dans un labyrinthe dans lequel il doit trouver son chemin\u00bb. Tel un \u00abcheval de Troie\u00bb, il est aid\u00e9 par les habitants de la cit\u00e9 qui viennent \u00e0 sa rescousse et le guident. \u00abC\u2019est un exemple flagrant qui montre que le virus est capable de communiquer avec la cellule, qu\u2019il a bien appris son langage.\u00bb Aux d\u00e9pens des \u00eatres humains infect\u00e9s.<\/p>\n

\u00abA l\u2019issue de presque dix ans de travail, nous avons identifi\u00e9 plusieurs facteurs cellulaires, des prot\u00e9ines, qui servent de signaux de guidage\u00bb, souligne le professeur de l\u2019UNIL. Ce sont autant de cibles th\u00e9rapeutiques potentielles susceptibles de bloquer la progression du pathog\u00e8ne vers les profondeurs de la ville conquise.<\/p>\n

Car une fois arriv\u00e9 au but, le virus se livre\u00a0 \u00e0 \u00abun v\u00e9ritable piratage de la cellule-h\u00f4te dont il utilise la machinerie biosynth\u00e9tique. Il peut alors produire et assembler tous les composants dont il a besoin pour former une nouvelle particule virale.\u00bb<\/p>\n

Cette derni\u00e8re sort alors de la cellule-h\u00f4te par bourgeonnement, c\u2019est-\u00e0-dire en arrachant au passage des morceaux de sa membrane. Cela lui permettra d\u2019envahir encore plus facilement l\u2019ensemble de l\u2019organisme. Le processus est d\u2019autant plus ais\u00e9 pour l\u2019envahisseur que \u00abla cellule infect\u00e9e ne meurt pas\u00bb. Elle peut donc servir d\u2019usine de fabrication pour les pathog\u00e8nes.<\/p>\n

Emp\u00eacher le pathog\u00e8ne de se reproduire<\/strong><\/p>\n

A ce stade, la maladie s\u2019est d\u00e9clar\u00e9e et l\u2019ennemi est d\u00e9j\u00e0 dans la place. Il est donc inutile de vouloir lui en bloquer l\u2019entr\u00e9e et pour le d\u00e9loger, \u00abil faut chercher une nouvelle cible th\u00e9rapeutique. A cette fin, explique Stefan Kunz, nous avons choisi de nous attaquer \u00e0 une \u00e9tape tardive de la vie du virus.\u00bb Son \u00e9quipe a donc entrepris d\u2019emp\u00eacher le virus de s\u2019assembler et de sortir de la cellule-h\u00f4te.<\/p>\n

Pour franchir en sens inverse les murailles de la ville, le microorganisme doit se munir d\u2019une armure sp\u00e9ciale: une glycoprot\u00e9ine. Celle-ci est produite \u00absous une forme inactive par la machinerie biosynth\u00e9tique de la cellule-h\u00f4te et nous avons d\u00e9couvert que le virus lui-m\u00eame n\u2019est pas capable de l\u2019activer. Pour ce faire, il a besoin d\u2019une enzyme humaine, une convertase, qu\u2019il r\u00e9ussit \u00e0 abuser.\u00bb Ainsi arm\u00e9, le virus devient infectieux.<\/p>\n

Les chercheurs de l\u2019UNIL ont utilis\u00e9 une substance neutralisant l\u2019activit\u00e9 de cette prot\u00e9ase et le r\u00e9sultat est spectaculaire. \u00abLorsque cet inhibiteur est mis en pr\u00e9sence de cellules infect\u00e9es, il bloque la propagation du virus. Les particules virales sont toujours l\u00e0, mais elles sont nues et non infectieuses. Elles ne peuvent donc pas se propager dans l\u2019organisme.\u00bb<\/p>\n

Les convertases, dont il existe toute une famille, \u00abfont partie de nos cellules et elles jouent un r\u00f4le cl\u00e9\u00bb, constate le virologue. Elles sont d\u2019ailleurs non seulement utilis\u00e9es par le virus de Lassa, mais aussi par tous les arenavirus. En outre, \u00abelles sont li\u00e9es au m\u00e9tabolisme du cholest\u00e9rol\u00bb et l\u2019on sait que des mutations g\u00e9n\u00e9tiques de ces enzymes sont associ\u00e9es \u00e0 une hypercholest\u00e9rol\u00e9mie. Par ce biais, \u00abelles interviennent dans diverses pathologies majeures, comme les maladies cardiovasculaires, quelques affections h\u00e9r\u00e9ditaires et les cancers. En dehors de la virologie, elles constituent donc des cibles th\u00e9rapeutiques tr\u00e8s prometteuses pour ces maladies.\u00bb<\/p>\n

Un outil pour la recherche<\/strong><\/p>\n

Si la glycoprot\u00e9ine qui d\u00e9core l\u2019enveloppe du virus de Lassa est n\u00e9cessaire \u00e0 la reproduction du pathog\u00e8ne, elle peut aussi fournir aux biologistes et aux m\u00e9decins un outil fort utile. Une fois encore, la glycoprot\u00e9ine virale fait mieux que les substrats humains, car elle se fixe plus solidement \u00e0 la convertase. \u00abElle peut donc \u00eatre utilis\u00e9e comme sonde mol\u00e9culaire\u00bb, constate le chercheur. Il suffit en effet de lui associer un \u00abg\u00e8ne rapport\u00bb qui \u00e9met un signal luminescent pour voir, d\u2019un seul coup d\u2019\u0153il, si elle est activ\u00e9e et il est m\u00eame possible de mesurer son niveau d\u2019activation. \u00abCela nous donne la possibilit\u00e9 de disposer de tests, tr\u00e8s simples et bon march\u00e9, pour le diagnostic des maladies dans lesquelles la convertase intervient.\u00bb Autre avantage, on peut introduire cette sonde dans des cellules humaines et regarder si des substances susceptibles d\u2019activer ou d\u2019inhiber les convertases sont, ou non, efficaces. C\u2019est ce que l\u2019on nomme du \u00abcriblage \u00e0 haut d\u00e9bit\u00bb.<\/p>\n

L\u2019\u00e9quipe de l\u2019Institut de microbiologie est aussit\u00f4t pass\u00e9e \u00e0 l\u2019action. \u00abEn quatre jours seulement, nous avons pu tester les mille quatre cents mol\u00e9cules contenues dans une banque chimique.\u00bb Il s\u2019agit en fait de m\u00e9dicaments d\u00e9j\u00e0 commercialis\u00e9s pour traiter diverses pathologies et qui pourraient, aussi, \u00eatre utilis\u00e9s pour lutter contre la fi\u00e8vre de Lassa ou d\u2019autres maladies courantes impliquant la fameuse convertase. Juste retour des choses: le virus tueur pourrait lui-m\u00eame donner aux chercheurs de nouvelles armes pour le combattre.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Au cours de leur \u00e9volution, les virus ont d\u00e9velopp\u00e9 des strat\u00e9gies astucieuses pour p\u00e9n\u00e9trer dans les cellules humaines, puis pour d\u00e9tourner leur machinerie afin de se multiplier. La lutte passe … <\/p>\n","protected":false},"author":1001403,"featured_media":8701,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_seopress_robots_primary_cat":"","_seopress_titles_title":"","_seopress_titles_desc":"","_seopress_robots_index":"","footnotes":""},"categories":[42171,8732,32],"tags":[44],"class_list":{"0":"post-8611","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-no-68","8":"category-sante","9":"category-technologie","10":"tag-elisabeth-gordon"},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8611","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1001403"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8611"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8611\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/media\/8701"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8611"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=8611"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=8611"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}