{"id":8368,"date":"2017-09-20T08:13:23","date_gmt":"2017-09-20T06:13:23","guid":{"rendered":"http:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/?p=8368"},"modified":"2020-07-23T10:04:03","modified_gmt":"2020-07-23T08:04:03","slug":"ces-ciseaux-moleculaires-ont-revolutionne-la-genetique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/wp.unil.ch\/allezsavoir\/ces-ciseaux-moleculaires-ont-revolutionne-la-genetique\/","title":{"rendered":"Ces ciseaux mol\u00e9culaires ont r\u00e9volutionn\u00e9 la g\u00e9n\u00e9tique"},"content":{"rendered":"
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@ fotolia<\/figcaption><\/figure>\n

Avec un nouvel outil baptis\u00e9 CRISPR-Cas9, modifier un g\u00e9nome est \u00e0 la port\u00e9e de n\u2019importe quel laboratoire de biologie mol\u00e9culaire. Cette technologie, apparue il y a cinq ans, suscite de grands espoirs dans le traitement des maladies g\u00e9n\u00e9tiques. Mais elle soul\u00e8ve aussi d\u00e9j\u00e0 de nombreuses craintes.<\/em><\/p>\n

Une \u00abr\u00e9volution\u00bb: c\u2019est le terme employ\u00e9 par Vincent Dion, professeur-assistant boursier au Centre int\u00e9gratif de g\u00e9nomique (CIG) de l\u2019UNIL, pour expliquer ce que CRISPR-Cas9 a chang\u00e9 dans sa discipline. Il est vrai que ce nouvel outil est aux g\u00e9n\u00e9ticiens ce qu\u2019un traitement de texte est \u00e0 ceux qui \u00e9crivent. Il permet de modifier un g\u00e9nome avec une facilit\u00e9 et une rapidit\u00e9 d\u00e9concertantes et \u00e0 bas co\u00fbt. Il n\u2019est donc pas surprenant qu\u2019il ait suscit\u00e9 un immense engouement dans les laboratoires de recherche fondamentale et clinique.<\/p>\n

De curieuses s\u00e9quences d\u2019ADN r\u00e9p\u00e9titives<\/strong><\/p>\n

Tout a commenc\u00e9 il y a une trentaine d\u2019ann\u00e9es, lorsque des chercheurs japonais ont tent\u00e9 de comprendre comment les bact\u00e9ries parviennent \u00e0 se d\u00e9fendre contre certains de leurs pr\u00e9dateurs, des virus. Dans le g\u00e9nome d\u2019Escherichia coli<\/em>, ils ont alors d\u00e9couvert la pr\u00e9sence de curieuses s\u00e9quences d\u2019ADN r\u00e9p\u00e9titives. Dans certaines parties d\u2019entre elles, les quatre lettres \u2013 bases \u2013 (A, G, C, T) avec lesquelles l\u2019ADN est \u00e9crit forment des suites imm\u00e9diatement suivies des m\u00eames s\u00e9ries invers\u00e9es. Elles peuvent donc \u00eatre lues dans les deux sens, comme des palindromes.<\/p>\n

C\u2019est pour cette raison que, en 2002, d\u2019autres biologistes leur ont donn\u00e9 le nom de CRISPR (prononcer \u00abcrisp\u00e8re\u00bb), acronyme anglais de Clustered regularly interspaced short palindromic repeats<\/em>. Bien des ann\u00e9es plus tard, l\u2019Am\u00e9ricaine Jennifer Doudna de l\u2019Universit\u00e9 de Berkeley, en Californie, et la Fran\u00e7aise Emmanuelle Charpentier, qui travaillait alors \u00e0 l\u2019Universit\u00e9 d\u2019Umea, en Su\u00e8de, ont trouv\u00e9 le fin mot de l\u2019histoire. Elles ont d\u00e9couvert que CRISPR sert de guide \u00e0 une enzyme, Cas9, qui tue le virus en sectionnant son g\u00e9nome en des sites particuliers. Les deux chercheuses ont conclu que cet attelage \u00abpouvait \u00eatre adapt\u00e9 pour couper, in vitro, n\u2019importe quelle s\u00e9quence d\u2019ADN d\u2019un organisme\u00bb, explique Vincent Dion.<\/p>\n

L\u2019effet d\u2019une bombe<\/strong><\/p>\n

Lorsqu\u2019elle a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans la revue Science<\/em> en 2012, cette d\u00e9couverte a fait l\u2019effet d\u2019une bombe. Au d\u00e9part, le chercheur de l\u2019UNIL \u00e9tait pourtant sceptique. \u00abJ\u2019ai pens\u00e9 que cette technique ne serait pas tr\u00e8s pratique \u00e0 manier et je ne voyais pas en quoi elle pourrait \u00eatre utile, avoue-t-il. Mais quelques mois plus tard, lorsqu\u2019il est apparu qu\u2019elle pouvait servir \u00e0 modifier des cellules de mammif\u00e8res, j\u2019ai r\u00e9alis\u00e9 qu\u2019elle avait de nombreuses applications potentielles. Et c\u2019est l\u00e0 que le d\u00e9clic s\u2019est fait.\u00bb<\/p>\n

Il n\u2019est pas le seul, \u00e0 voir l\u2019enthousiasme avec lequel les g\u00e9n\u00e9ticiens se sont appropri\u00e9s CRISPR-Cas9. Les deux chercheuses qui sont \u00e0 l\u2019origine de cette innovation ont d\u2019ailleurs re\u00e7u de nombreuses distinctions prestigieuses, notamment le \u00abPrix de la perc\u00e9e 2015 en sciences de la vie\u00bb, cr\u00e9\u00e9 par les fondateurs de Google et de Facebook et dot\u00e9 de 6 millions de dollars! Preuve de sa notori\u00e9t\u00e9, cet outil g\u00e9n\u00e9tique a m\u00eame inspir\u00e9 les sc\u00e9naristes de la s\u00e9rie de science-fiction X-Files<\/em> qui attribuent son invention \u00e0 des extraterrestres.<\/p>\n

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Vincent Dion. Professeur assistant boursier au Centre int\u00e9gratif de g\u00e9nomique. Nicole Chuard \u00a9 UNIL<\/figcaption><\/figure>\n

Des modifications en tous genres<\/strong><\/p>\n

Plus r\u00e9alistes, les biologistes ont compris qu\u2019ils disposaient d\u00e9sormais d\u2019un v\u00e9ritable scalpel ou couteau suisse de la g\u00e9n\u00e9tique, comme on l\u2019appelle souvent. Le g\u00e9n\u00e9ticien de l\u2019UNIL pr\u00e9f\u00e8re le comparer \u00e0 des \u00abciseaux mol\u00e9culaires \u00e0 t\u00eate chercheuse\u00bb. Quoi qu\u2019il en soit, CRISPR-Cas9 peut servir \u00e0 retoucher l\u2019ADN de multiples mani\u00e8res. \u00abIl peut \u00eatre utilis\u00e9 pour \u00e9liminer un g\u00e8ne du g\u00e9nome, voire pour le remplacer par un autre, ou pour le muter de fa\u00e7on pr\u00e9cise.\u00bb Ou encore pour changer l\u2019expression d\u2019un g\u00e8ne \u2013 c\u2019est-\u00e0-dire l\u2019activer ou le d\u00e9sactiver \u2013 \u00aben modifiant la fa\u00e7on dont la longue mol\u00e9cule d\u2019ADN est compact\u00e9e dans le noyau cellulaire\u00bb, explique Vincent Dion.<\/p>\n

Simple, rapide et peu co\u00fbteux<\/strong><\/p>\n

Les chercheurs n\u2019ont pas attendu l\u2019arriv\u00e9e de CRISPR-Cas9 pour modifier un g\u00e9nome. Toutefois, ces ciseaux mol\u00e9culaires ont chang\u00e9 la donne en rendant les op\u00e9rations beaucoup plus rapides, plus efficaces et consid\u00e9rablement moins co\u00fbteuses. Auparavant, avant m\u00eame de couper un g\u00e8ne, il fallait le cibler. A cette fin, on \u00e9laborait \u00abun mod\u00e8le fait de deux prot\u00e9ines qui, chacune, se fixait \u00e0 l\u2019une de ses extr\u00e9mit\u00e9s\u00bb \u2013 en d\u2019autres termes, il agissait comme une sorte de chablon permettant de d\u00e9finir la s\u00e9quence d\u2019ADN vis\u00e9e. \u00abCela prenait quatre \u00e0 cinq mois, se rappelle le g\u00e9n\u00e9ticien, alors que le design d\u2019un CRISPR se fait en moins d\u2019une heure\u00bb. En lieu et place des prot\u00e9ines, ce nouveau chablon utilise en effet un seul brin d\u2019ARN. Celui-ci reconna\u00eet la s\u00e9quence d\u2019ADN qui lui est compl\u00e9mentaire et il s\u2019y apparie rapidement. Il ne reste plus aux ciseaux Cas9 qu\u2019\u00e0 entrer en action.<\/p>\n

En outre, ce n\u2019est pas cher. \u00abLe design des prot\u00e9ines, qui \u00e9tait fait par des laboratoires sp\u00e9cialis\u00e9s, co\u00fbtait entre 20000 et 40000 francs, alors qu\u2019on peut obtenir un ARN pour 100 ou 200 francs.\u00bb Des \u00e9tudes qui \u00e9taient impensables il y a cinq ans, parce qu\u2019elles auraient pris trop de temps et d\u2019argent, deviennent donc r\u00e9alisables. \u00abOn peut constituer des banques de cellules dont on a mut\u00e9 des dizaines de milliers de g\u00e8nes. Cela nous permet d\u2019\u00e9tudier les g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans n\u2019importe quel ph\u00e9nom\u00e8ne qui nous int\u00e9resse\u00bb, constate Vincent Dion.<\/p>\n

Am\u00e9liorer la th\u00e9rapie g\u00e9nique<\/strong><\/p>\n

L\u2019acc\u00e9l\u00e9ration et la simplification des recherches pourraient avoir des retomb\u00e9es en m\u00e9decine. On compte d\u2019abord sur ce nouvel outil pour am\u00e9liorer la th\u00e9rapie g\u00e9nique, dont les essais cliniques n\u2019ont pas donn\u00e9 les r\u00e9sultats escompt\u00e9s.<\/p>\n

La m\u00e9thode consiste \u00e0 introduire, dans l\u2019organe ou le tissu \u00e0 traiter, un vecteur viral porteur d\u2019un \u00abg\u00e8ne m\u00e9dicament\u00bb. Ce dernier pourrait \u00eatre remplac\u00e9 par CRISPR-Cas9.<\/p>\n

Les exp\u00e9riences men\u00e9es actuellement portent essentiellement sur les organes les plus facilement accessibles, comme le foie \u00abqui absorbe facilement l\u2019ADN qu\u2019on y injecte, pr\u00e9cise Vincent Dion, ou comme le sang, qu\u2019on peut traiter en dehors de l\u2019organisme avant de le remettre dans la circulation, ou comme la r\u00e9tine\u00bb.<\/p>\n

La th\u00e9rapie g\u00e9nique soul\u00e8ve aussi des espoirs dans le traitement de maladies h\u00e9r\u00e9ditaires, comme la myopathie de Duchenne ou la mucoviscidose. Ces pathologies sont dues \u00e0 l\u2019alt\u00e9ration d\u2019un seul g\u00e8ne \u00abque l\u2019on pourrait corriger ou \u00f4ter s\u2019il est toxique. Les exp\u00e9riences men\u00e9es sur les souris sont encourageantes.\u00bb Chez l\u2019homme, on peut imaginer que \u00abm\u00eame si l\u2019on ne parvient qu\u2019\u00e0 modifier une minorit\u00e9 de cellules alt\u00e9r\u00e9es, cela suffirait pour am\u00e9liorer les sympt\u00f4mes des patients\u00bb.<\/p>\n

Dans un tout autre domaine, on pourrait s\u2019attaquer au virus du Sida en \u00abprovoquant des mutations dans le VIH qui s\u2019int\u00e8gre au g\u00e9nome des personnes infect\u00e9es\u00bb, sugg\u00e8re le chercheur de l\u2019UNIL. Ou encore traiter le cancer du poumon \u00aben modifiant le syst\u00e8me immunitaire des personnes affect\u00e9es pour l\u2019aider \u00e0 \u00e9liminer les cellules tumorales. Une \u00e9quipe chinoise a d\u00e9j\u00e0 annonc\u00e9 qu\u2019elle menait des essais sur les \u00eatres humains. Il reste \u00e0 v\u00e9rifier que ce n\u2019est pas un simple effet d\u2019annonce\u00bb, temp\u00e8re Vincent Dion.<\/p>\n

Une piste pour les maladies neurologiques<\/strong><\/p>\n

De son c\u00f4t\u00e9, l\u2019\u00e9quipe du CIG s\u2019int\u00e9resse aux maladies neurologiques. Nous avons tous dans notre g\u00e9nome des encha\u00eenements de mots de trois lettres, CAG. \u00abCes s\u00e9quences sont instables: leur taille varie d\u2019une personne \u00e0 l\u2019autre, et, chez un m\u00eame individu, elles changent au cours du temps\u00bb, explique Vincent Dion. Or, si un ADN renferme trente-cinq \u2013 ou plus \u2013 CAG qui se suivent, cela induit une maladie neurologique qui progresse \u00e0 mesure que la s\u00e9rie de CAG s\u2019\u00e9tend avec les ann\u00e9es. \u00abQuatorze affections neurologiques sont dues \u00e0 ce m\u00e9canism; leur nature d\u00e9pend de la r\u00e9gion du g\u00e9nome affect\u00e9e\u00bb, pr\u00e9cise le chercheur de l\u2019UNIL.<\/p>\n

Parmi elles figurent la chor\u00e9e de Huntington, une maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative h\u00e9r\u00e9ditaire, ou encore la maladie de Steinert, une grave affection neuromusculaire. \u00abAvec CRISPR-Cas9, pr\u00e9cise Vincent Dion, nous avons r\u00e9ussi \u00e0 corriger cette mutation atypique. Notre id\u00e9e est de r\u00e9duire le nombre des s\u00e9quences qui se succ\u00e8dent, afin qu\u2019il passe au-dessous de la barre fatidique des trente-cinq.\u00bb<\/p>\n

Pour l\u2019instant, les chercheurs ont travaill\u00e9 sur des lign\u00e9es de cellules humaines et \u00abcela marche relativement bien\u00bb, constate le g\u00e9n\u00e9ticien qui esp\u00e8re pouvoir reproduire l\u2019exp\u00e9rience sur des souris. Le chemin sera encore long avant que l\u2019on puisse envisager des essais cliniques, mais \u00abces maladies \u00e9tant actuellement incurables, cela vaut la peine d\u2019aller de l\u2019avant\u00bb.<\/p>\n

Des obstacles techniques<\/strong><\/p>\n

Avant de songer \u00e0 int\u00e9grer CRISPR-Cas9 dans l\u2019arsenal th\u00e9rapeutique, il reste un certain nombre de probl\u00e8mes \u00e0 r\u00e9gler. Car, au-del\u00e0 des questions \u00e9thiques et soci\u00e9tales qu\u2019il soul\u00e8ve, ce nouvel outil se heurte encore \u00e0 des obstacles techniques. L\u2019un des principaux concerne la pr\u00e9cision qui doit \u00eatre \u00e9lev\u00e9e, car si les ciseaux ratent leur cible, ils pourraient provoquer d\u2019importants d\u00e9g\u00e2ts en sectionnant ou en modifiant un g\u00e8ne sain. Actuellement, \u00abcertains ARN utilis\u00e9s comme guides sont tr\u00e8s pr\u00e9cis, alors que d\u2019autres le sont tr\u00e8s peu\u00bb. Par ailleurs, rappelle le g\u00e9n\u00e9ticien, l\u2019ADN est constitu\u00e9 de trois milliards de paires de bases \u2013 de lettres \u2013 \u00abet trouver une mutation \u00e0 un endroit donn\u00e9 est actuellement impossible\u00bb. Peut-\u00eatre ces \u00e9cueils seront-ils prochainement contourn\u00e9s, tant les avanc\u00e9es sont rapides dans ce domaine. \u00abEn cinq ans, on est pass\u00e9 de quelque chose dont on n\u2019avait jamais entendu parler \u00e0 une technique qui est devenue standard dans les laboratoires\u00bb, remarque Vincent Dion. Pour lui, il s\u2019agit d\u2019un \u00abnouvel exemple flagrant d\u2019une recherche, au d\u00e9part, purement fondamentale et guid\u00e9e par la seule curiosit\u00e9 scientifique, qui a conduit \u00e0 la mise au point d\u2019un outil capable de r\u00e9volutionner toute la biologie mol\u00e9culaire\u00bb.<\/p>\n

Article suivant: Une d\u00e9couverte, des difficult\u00e9s<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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